Nell'VIII secolo a Lanciano si verificò l'evento considerato il primo Miracolo Eucaristico dalla Chiesa cattolica. Il racconto tradizionale narra che durante la Messa, un monaco basiliano dubitò della presenza reale di Cristo nell'Eucarestia, e immediatamente l'ostia si trasformò in carne e il vino in sangue. Le reliquie del Miracolo sono custodite nella basilica di San Francesco, costruita nel 1258 sopra il luogo degli avvenimenti, sostituendo una chiesa del VII secolo dedicata ai Santi Legonziano e Domiziano.

Il santuario, oggetto di interventi barocchi tra il 1730 e il 1745, presenta un aspetto barocco con una navata unica ampia ed alta. Le reliquie, l'ostia di carne e il calice con i grumi di sangue, sono esposte sull'altare maggiore, attirando centinaia di migliaia di pellegrini ogni anno. Analisi scientifiche tra il 1970 e il 1981 hanno confermato la natura umana sia dell'ostia che dei grumi di sangue.

La chiesa, già esistente nel 1059 e ritenuta la più antica di Lanciano, presenta un campanile costruito nel 1345 con muratura in mattoni a vista. La facciata principale si innesta su uno zoccolo alto, interrotto vicino al portale. La cripta, accessibile da un portale stretto in pietra, ha due navate parallele all'asse della chiesa superiore. Il campanile, decorato con cornici "a spigolo" o "alla cappuccina", e i due altari minori originali si ergono accanto al presbiterio. Il restauro del 2000 ha restituito alla chiesa il suo splendore settecentesco.